导读

　Bepirovirsen（BPV；GSK3228836）是一款反义寡核苷酸药物，靶向所有HBV RNAs，包括mRNA和pgRNA。2023年美国肝病学会年会（AASLD 2023）于11月10日-14日在美国波士顿盛大召开，本次大会上公布了多项BPV研究进展。本文筛选重要研究简介如下。

　重点一览：

　B-Together研究显示，与BPV单药治疗相比，BPV序贯聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，PegIFN）治疗可改善治疗结束后的应答，这可能是由PegIFN预防BPV应答者复发所驱动。研究期间未观察到新的安全性信号；

　B-Clear研究的Post-Hoc分析对BPV治疗后的HBsAg波动情况进行了初步探索，结果显示，持续HBsAg阴转的患者与出现HBsAg波动的患者数量相当，但受试者人数较少，难以进行进一步分析；

　2a期研究（NCT02981602）表明，HBsAg水平高度降低（>2.0 log）的患者在治疗后可能会产生更强的T细胞反应，并显示出更高的增殖潜能。

　BPV序贯PegIFN治疗（B-Together研究）最新数据公布

　（摘要号：49）

　研究背景：在2b期B-Clear研究中，BPV 300 mg用药24周后，9%继续使用核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogs，NA）的受试者获得持续的HBsAg和HBV DNA阴转；BPV用药结束时的应答率更高（26%），但部分患者在随访期间出现复发。B-Together研究旨在评估BPV和PegIFN序贯治疗能否改善在B-Clear研究中观察到的BPV疗效。

　研究方法：B-Together研究是一项2b期、多中心、随机、开放标签研究。纳入HBsAg>100 IU/mL、HBV DNA<90 IU/mL、ALT≤2 x ULN且无PegIFN使用禁忌证的接受稳定NA治疗的患者。患者按1:1比例随机接受BPV 300 mg，每周1次（QW；在第4天和第11天加用负荷剂量），用药24周（Arm 1）或12周（Arm 2）。BPV用药结束后，评估受试者条件接受24周的PegIFN 180 mcg QW，PegIFN用药结束后进行24周（Arm 1）或36周（Arm 2）的随访。患者在整个研究期间继续使用NA治疗。主要终点是序贯治疗结束24周后，在无需额外抗病毒治疗的情况下，达到HBsAg和HBV DNA<最低检测下限（lower limit of quantification，LLOQ）的患者比例。通过监测不良事件（adverse event，AE）评估安全性。

　研究结果：纳入108例患者（Arm 1=55；Arm 2=53）。两组之间的基线特征与B-Clear研究相似。Arm 1和Arm 2分别有5例患者（9%）和8例患者（15%）达到主要终点；所有应答者的基线HBsAg均≤3000 IU/mL。仅BPV应答者从PegIFN治疗中获益，通过预防治疗后复发（复发率B-Together vs B-Clear：Arm 1：58%vs 63%；Arm 2：0%vs 75%）。两组患者发生AEs的比例相似[Arm 1：52（95%）；Arm 2：52（98%）]。8例患者（7%）报告了严重不良事件[BPV治疗期间：5（5%）；PegIFN治疗期间：0；随访期间：3（3%）]。BPV似乎未对后续PegIFN治疗的安全性产生不利影响。

　BPV治疗后HBsAg波动情况的初步探索：B-Clear研究的Post-Hoc分析

　（摘要号：1475-C）

　研究背景：HBsAg清除是实现慢性HBV感染功能性治愈的关键。在B-Clear研究中，BPV 300 mg用药24周后，9-10%的慢性HBV感染者获得持续的HBsAg和HBV DNA阴转，HBsAg水平较低的患者应答率更高。本分析旨在评估HBsAg下降至<LLOQ（0.05 IU/mL）的患者特征。

　研究方法：B-Clear是一项2b期随机研究，研究对象是接受稳定NA治疗（On-NA；N=227）或未接受NA治疗（Not-on-NA；N=230）的慢性HBV感染者。患者接受BPV 300 mg，每周1次，用药12或24周，有/无负荷剂量。主要终点是BPV治疗结束24周后，在无需额外抗病毒治疗的情况下，达到HBsAg和HBV DNA<LLOQ的患者比例。预先指定的修改后的主要终点允许出现“波动（blips）”，即在治疗结束后无法量化的单时间点出现HBsAg或HBV DNA上升≥LLOQ。本分析探讨了在任何时间点（治疗时或停止治疗后）出现波动的患者，分为：①无波动（HBsAg<LLOQ后未出现HBsAg升高）；②达到HBsAg<LLOQ后出现≥1次波动，但在随后所有时间点保持HBsAg<LLOQ；③最后一次停药访视时HBsAg升高（可能持续HBsAg阴转）；④波动后HBsAg持续升高（反弹）。研究人员对治疗组进行汇总。

　研究结果：有22例患者无波动（组1：12例On-NA，10例Not-on-NA），9例患者出现≥1次波动随后持续HBsAg阴转（组2：3例On-NA，6例Not-on-NA），4例患者最后一次停药访视时HBsAg升高（组3：2例On-NA，2例Not-on-NA），12例患者波动后出现反弹（组4：8例On-NA，4例Not-on-NA）。观察到各组间患者特征的数值差异，但患者数量较少。

　2a期研究：BPV治疗期间的PBMC深层免疫分型分析

　（摘要号：1464-C）

　研究背景：2期研究表明，BPV治疗可诱导部分患者出现HBsAg阴转，并诱导血清免疫激活。本研究旨在通过高参数流式细胞术对2a期研究（NCT02981602）中患者的PBMC进行深层免疫分型的Post-Hoc分析，该2a期研究包括4周的治疗期。

　研究方法：样本包括安慰剂治疗和BPV治疗的患者（共25例），这些患者在不同时间点出现HBsAg高度降低（>2.0 log）、部分降低（>0.2~≤2.0 log）或未降低（≤0.2 log），从而使研究者能够检测在治疗期间和治疗后血液中免疫细胞的变化。

　研究结果：在BPV治疗期间，与HBsAg未降低的患者相比，HBsAg高度降低的患者PD1+CD8 T细胞比例更高，并且在第15天颗粒酶B+CD8 T细胞也有升高的趋势。治疗后观察到，与HBsAg未降低的患者相比，HBsAg高度降低的患者TCF1+CD4和CD8 T细胞比例升高，并且效应记忆和Ki67+CD4 T细胞也有升高的趋势。

　参考文献：

　1.Buti M,Heo J,Tanak Y,et al.PEGYLATED INTERFERON REDUCES RELAPSES FOLLOWING BEPIROVIRSEN TREATMENT IN PARTICIPANTS WITH CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION ON NUCLEOS(T)IDE ANALOGUES:END OF STUDY RESULTS FROM THE PHASE 2b B-TOGETHER STUDY.AASLD 2023.Abrasts 49.

　2.Lim SG,Gadano A,Stepanova T,et al.INITIAL EXPLORATION OF HEPATITIS B SURFACE ANTIGEN(HBsAg)BLIPS FOLLOWING BEPIROVIRSEN TREATMENT:A POST HOC ANALYSIS OF THE B-CLEAR STUDY.AASLD 2023.Abrasts 1475-C.

　3.Delahaye J,Knudson C,Hogan T,et al.DEEP IMMUNOPHENOTYPING ANALYSIS OF PBMC FROM THE BEPIROVIRSEN PHASE 2a STUDY.AASLD 2023.Abrasts 1464-C.